Dra. Raquel Vicente
Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza

Dra. Lara Arias
Hospital Universitario de Burgos

Dra. Beatriz Sicilia
Hospital Universitario de Burgos

No todos los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII) son candidatos a entrar en un programa de cribado específico de cáncer colorrectal (CCR) ya que como veremos, existen una serie de factores de riesgo que van a condicionar esta decisión. Esto es muy importante, ya que la cromoendoscopia, técnica de elección actual para llevar a cabo este cribado específico, es una prueba invasiva con riesgo de complicaciones y un recurso sanitario a optimizar como cualquier otra prueba diagnóstica.

FACTORES DE RIESGO DE CCR EN PACIENTES CON EII

1. Duración de la enfermedad

Clásicamente se ha descrito un aumento de incidencia de CCR en los pacientes con EII de larga evolución1, y aunque este porcentaje a disminuido de forma global a lo largo de las últimas décadas tal y como se refleja en el metaanálisis publicado en 2014, este riesgo todavía es mayor que el de la población general2 (Fig. 1). La duración de la enfermedad sigue siendo uno de los factores más importantes para el desarrollo de CCR en los pacientes con EII, estimándose que la incidencia acumulada de CCR en la primera década tras el diagnóstico suele ser < 0.5%, aumentando al 1% a los 10 años, al 3% a los 20 años y al 7% a los 30 años después del diagnóstico de colitis ulcerosa (CU)3,4,5. Otros estudios y metaanálisis han respaldado estos hallazgos6,7,8. En la EC de localización colónica, este riesgo también está presente, multiplicándose al doble tras 10 años de evolución4,5 (Fig. 1 bis).

Castaño-Milla C, Chaparro M, and Gisbert, JP. Systematic review with meta-analysis: the declining risk of colorectal cancer in ulcerative colitis. Aliment. Pharmacol. Ther 2014; 39 (7): 645–659

Sección II.4.1. Figura 1: Incidencia CCR en CU. Castaño-Milla C, Chaparro M, and Gisbert, JP. Systematic review with meta-analysis: the declining risk of colorectal cancer in ulcerative colitis. Aliment. Pharmacol. Ther 2014; 39 (7): 645–659

Gráfico 2. Incidencia acumulada de CCR en EII. Selinger CP, Andrews JM, Titman A et al. Long-term follow-up reveals low incidence of colorectal cancer, but frequent need for resection, among Australian patients with inflammatory bowel disease. Clin. Gastroenterol. Hepatol 2014; 12, 644–650

Sección II.4.1. Figura 1 bis: Incidencia acumulada de CCR en EII. Castaño-Milla C, Chaparro M, and Gisbert, JP. Systematic review with meta-analysis: the declining risk of colorectal cancer in ulcerative colitis. Aliment. Pharmacol. Ther 2014; 39 (7): 645–659

2. Extensión de la enfermedad

La mayor extensión de la CU se ha asociado claramente a un mayor riesgo de CCR. En el estudio histórico de Ekbom et al.9, más de 3000 pacientes con CU fueron seguidos y el riesgo de CCR aumentó de 1.7; a 2.8 y 14.8 veces en pacientes con proctitis, colitis izquierda y pancolitis, respectivamente (en comparación con la población general). Otro estudio europeo clásico también demuestra un exceso de riesgo de 19.2 para la colitis extensa10. Estudios más recientes como el escandinavo de Olén et al11, también han demostrado un mayor riesgo de incidencia de CCR en pacientes con colitis más extensa (1.88, IC 95%: 1.72–2.07) en comparación con aquellos con colitis izquierda o proctitis (Fig. 2).

Un estudio reciente demuestra un OR univariable agrupado de 2.43 (IC del 95 %: 2.01–2.93) para enfermedad extensa en comparación con la colitis izquierda12.

Respecto al riesgo de CCR en pacientes con CU izquierda aunque el riesgo descrito en los años noventa no es tan frecuente durante las primeras 2 décadas de enfermedad, esta incidencia se iguala en estos estudios en la cuarta década10,12 e incluso a 15 años en estudios más recientes13.

3. Actividad de la enfermedad

La inflamación y la actividad de la enfermedad también son factores de riesgo asociados para la neoplasia, siendo su papel analizado en distintos estudios14, y aunque es muy probable que el desarrollo de CCR esté relacionado con el proceso inflamatorio subyacente, hay algunos datos controvertidos. En un estudio de casos-control de 68 pacientes con CU y CCR se demostró que mayores grados de inflamación tanto en la colonoscopia (OR: 2.5; p = 0.001) como en la histología (OR: 5.1; p = 0.001) se asociaban con un mayor riesgo de CCR15. Sin embargo, estudios más recientes no observaron diferencias significativas entre las personas con inflamación leve, moderada o grave al evaluar el riesgo de CCR. Matsuoka et al.16, informaron que el riesgo de CCR se asoció únicamente con la inflamación de la fase activa (RR: 0.04; IC 95%: 0.01-0.11) o colitis leve (RR: 5.80; IC 95%: 3.52-9.55) en un seguimiento de 5 años. La asociación de una mayor gravedad de la inflamación endoscópica e histológica con el riesgo de CCR también ha sido confirmado en otros estudios17,18 y respaldado por metaanálisis19,20. En un metaanálisis reciente de Wijnands et al.19 se demostró un OR univariable agrupado de 1.98 (IC del 95%: 0.68 a 5.73) en estudios que evaluaron el impacto de inflamación histológica sobre el riesgo de CCR (Fig. 3).

4. Estenosis

La existencia de displasia y CCR durante la evolución en estenosis de colon fue descrita por Lashner et al21 en 27 estenosis de pacientes con EII localizadas principalmente en colon izquierdo. Datos más recientes22 confirman este aumento de riesgo de neoplasia en pacientes con estenosis (OR: 5.7; IC 95%: 1.7-18.9), habiéndose descrito porcentajes de malignidad de hasta el 25% de los casos23 e identificándose como factores de riesgo la aparición tardía en el curso de la enfermedad (61% si más de 20 años vs. 0% si menos de 10 años de evolución) y la localización proximal al ángulo esplénico (86% vs. 47% en sigma y 10% en recto) (Fig. 4).

Un metaanálisis reciente ha demostrado un OR de 7.78 (IC del 95 %: 3.74–16.18) en todos los datos agrupados de UC y CD que evaluaron la asociación entre enfermedad estenosante y CA-CRC19.

5. Pseudopólipos

Debido probablemente a que traducen una importante inflamación previa de la mucosa, los pólipos postinflamatorios o pseudopólipos se asocian también a un aumento de riesgo de CCR24,22. Ante la presencia de pseudopólipos se recomienda inspeccionar la mucosa circundante al pólipo con cautela, debido a la dificultad en el diagnostico diferencial con los adenomas o en poder quedar oculto alguno de estos últimos entre los pseudopólipos, si son muy abundantes. La presencia de pseudopólipos, implica acortar el intervalo de vigilancia endoscópica25.

6. Colangitis esclerosante primaria (CEP)

La CEP es uno de los factores de riesgo más consistentemente establecido para el desarrollo de CCR en los pacientes con EII con un riesgo absoluto de hasta el 31%26 y con incidencias de CCR del 4.9% vs 0% y del 11% vs 0% en 2 estudios de cohortes publicados27, 28, habiéndose descrito un riesgo de hasta 9 veces sobre todo de 10 a 20 años después del diagnóstico de la CEP (Fig. 5). Aunque el riesgo está claramente más aumentado con los años de evolución, el cribado de CCR, en estos pacientes, se establece desde el mismo año de diagnóstico dado que ambas enfermedades se presentan de forma subclínica frecuentemente con un importante retraso en el diagnóstico. La frecuencia del cribado debe ser anual.

7. Historial familiar de CCR

Existen estudios que encuentran un aumento de riesgo significativo de CCR en pacientes con EII con familiares con CCR29 y , sin embargo, otros que por el contrario no hallan asociación estadística29,30. En un metaanálisis reciente se observa un OR de 2.59–2.62 según cómo los estudios hayan definido la historia familiar de CCR (los estudios incluyeron una variedad de definiciones para los antecedentes familiares, incluidas las de solo parientes de primer grado, parientes de segundo grado o «cualquier pariente» mayor y menor de 55 años)19. Los pacientes con tales características se revisan con mayor frecuencia en el programa de vigilancia31.

8. Displasia

Los datos sobre el riesgo de neoplasia avanzada tras el descubrimiento de displasia de bajo grado (DBG) visible son limitados y variables, a menudo generados a partir de estudios de cohortes pequeños. Un registro del hospital St. Mark’s con 1375 pacientes, revela que el riesgo de cáncer a 10 años conferido por la detección de DBG y displasia de alto grado (DAG) es de 30% y 50%, respectivamente, siendo estadísticamente significativo mayor el riesgo en comparación con pacientes sin displasia (2%) y/o adenomas esporádicos(7%)32. Una gran cohorte nacional reciente con seguimiento a largo plazo (n = 4284 pacientes con EII y DBG), demostró una incidencia acumulada de neoplasia avanzada del 21.7% después de 15 años33.

Algunos de los metaanálisis publicados aportan datos limitados debido a la heterogeneidad de los estudios incluidos con baja calidad de evidencia34. Un metaanálisis más reciente, aunque cita una amplia variación en resultados, muestra unos OR univariados agrupados de 10.7 a 10.85 (IC del 95 %: 4.60 a 24.87)19.

Las lesiones detectadas con DBG con cualquiera de las siguientes características; no polipoides (HR 8.6, p < 0.001), invisibles endoscópicamente (HR 4.1, p = 0.02), mayores de 1 cm (HR 3.8, p = 0.01), precedidas de displasia indefinida (HR 2.8, p=0.01),con displasia metacrónica o mutifocal son factores de riesgo independientes para el desarrollo de DAG o CCR en pacientes con CU diagnosticada con DBG34,35,36 (Video 1).

Sección II.4.1. Video 1: Seguimiento de displasia y detección de lesiones mediante cromoendoscopia con colorante

9. Diagnóstico de la CU en la infancia o en edad muy temprana

Independientemente de la duración de la enfermedad podría aumentar el riesgo de CCR, aunque los datos son escasos. Un gran estudio escandinavo realizado por Olen et al.37 demostró un HR especialmente alto de CRC incidente para la CU de inicio en la infancia (HR 37.0, IC del 95 %: 25.1–54.4), en comparación con pacientes con CU de edad avanzada (0.98; 0.88–1.08); sin embargo, no está claro si estos grupos tenían una duración de la enfermedad comparable. Datos retrospectivos más recientes38 incluido un metaanálisis confirman también estos resultados al demostrar una incidencia estandarizada de proporciones de 8.6 (IC 95 %, 3.8–19.50)6.

FACTORES PROTECTORES DE CCR EN PACIENTES CON EII

Algunos tratamientos médicos podrían proteger contra la progresión a neoplasia en los pacientes con CU:

  • Varios metaanálisis apoyan el uso de 5-aminosalicilatos (5-ASA) como agentes quimioprotectores en la EII con resultados similares en todos ellos (OR 0.58; IC 95 %: 0.45–0.75) (OR 0.63; IC 95 %: 0.48–0.84)19,39,40
  • A pesar de que estudios antiguos muestran un efecto quimiopreventivo limitado con los fármacos inmunomoduladores41,42 ha habido una creciente evidencia que apoya el potencial efecto quimiopreventivo de las tiopurinas43,44 con un metaanálisis más reciente que llegó a las mismas conclusiones demostrando un OR de 0.67 (IC 95 % 0.45–0.98) y 0.49 (IC 95 % 0.34–0.70) respectivamente.
  • El papel de los anti- TNF-alfa en este escenario clínico ha sido evaluado en seis estudios y un metaanálisis no demostró ningún efecto protector45.

Es probable que el alcanzar el objetivo terapéutico de curación endoscópica/histológica sea el verdadero factor responsable de disminuir el riesgo de CCR, más que el uso de uno u otro fármaco y sus efectos específicos. El uso de 5-ASA como quimiopreventivo en CU parece razonable, sobre todo en aquellos pacientes con varios factores de riesgo, dada la evidencia disponible, pero los datos sobre tiopurinas o fármacos biológicos son mucho más limitados no existiendo ensayos clínicos en este contexto46.

INDICACIONES DE CRIBADO DE DISPLASIA EN PACIENTES CON EII

Con esta evidencia disponible respecto a los factores de riesgo, la realización de cromoendoscopia está indicada en todos los pacientes diagnosticados de CU de localización izquierda o extensa y en todos los pacientes diagnosticados de EC con al menos 1/3 de afectación colónica de más de 8 años de evolución. Una excepción son los pacientes que asocian CEP, en los que el seguimiento debe comenzarse al diagnóstico de la misma.

Fuera de seguimiento endoscópico específico con cromoendoscopia está la CU de afectación únicamente rectal (proctitis [E1]) y EC de localización ileal o < 1/3 de afectación colónica, dado que no parece existir un aumento de riesgo de CCR en estos subgrupos de pacientes. En la tabla 1 se resumen los intervalos de seguimiento recomendados.

Sección II.4.1 Tabla 1: Seguimiento endoscópico según factores de riesgo. Sicilia B, Vicente R, Arias L, et al en nombre de GETECCU. Recommendations of the Spanish Working Group on Crohn’s disease and Ulcerative Colitis (GETECCU) on dysplasia screening in inflammatory bowel disease patients. Gastroenterol Hepatol. 2021 Jun-Jul;44(6):435-447

PERSPECTIVAS DE FUTURO EN EL CRIBADO DE CCR: FACTORES MOLECULARES DE PROGRESIÓN A CCR

Diferentes factores endoscópicos y clínicos estratifican actualmente el riesgo de CCR en los pacientes con EII; sin embargo, se trata de métodos subóptimos que están lejos de ser lo ideal y de poder predecir el riesgo individual de nuestros pacientes con EII. En este sentido y como horizonte, probablemente cercano, la medicina molecular, los biomarcadores novedosos y el perfil mucoso específico podrían ser herramientas valiosas para mejorar la predicción del riesgo en estos pacientes.

  • La aneuploidía detectada en el tejido del colon  es candidata a un biomarcador molecular que se ha asociado con la cancerización de campo (proceso por el cual la población de células normales es reemplazada por una población de células precursoras de cáncer que pueden no mostrar cambios morfológicos47) y con el CCR asociado a colitis. Hasta ahora, solo la aneuploidía, medida mediante citometría de flujo, ha demostrado que tiene un potencial papel predictivo de CRC en EII 48.
  • Determinados paneles mutacionales de genes48 también se han sugerido como biomarcadores. Por ejemplo, la mutación TP53 es típicamente un evento temprano en CRC asociado a colitis49 , mientras que las mutaciones  del gen APC y KRAS50 son menos frecuentes en CRC asociado a colitis en comparación con  el CRC esporádico.
  • Además, los avances en la transcriptómica o estudio del nivel de expresión de todos los genes transcritos en una célula (de las moléculas de ARN) sugieren que puede ser posible incorporar el análisis de expresión génica en la identificación de pacientes con CU con niveles altos de riesgo de enfermedad progresiva, con  las implicaciones subsiguientes de mejorar la eficacia de vigilancia y manejo de estos pacientes 51.
  • Por otro lado, se ha demostrado que la inflamación crónica promueve la metilación aberrante del ADN en condiciones como en la CU52 y que un clon con estado de metilación alterado puede experimentar una expansión clonal47. Una revisión sistemática sugiere que ciertos genes  están altamente metilados en el  CCR asociado a colitis  (RUNX3, MINT1, MYOD, CDKN2A exon1 y las regiones promotoras de EYA4 y ESR 53. Son necesarios más estudios para verificar y validar estos hallazgos.
  • Otras líneas de investigación menos exploradas hasta el momento son:
    • ADN tumoral circulante (ctDNA) y ADN libre de células (cfDNA): Las llamadas «biopsias líquidas» son el análisis de fragmentos de ADN en muestras de sangre,  y pueden proporcionar información sobre la actividad de la enfermedad y podría permitir simultáneamente la detección y análisis de componentes tumorales sin necesidad de biopsia de tejido54 . Hasta ahora, su aplicación a la EII se ha limitado a un estudio que ha demostrado utilidad en modelos de ratones y humanos (n = 123) 55. Este estudio demuestra que en plasma, las concentraciones de cfDNA se correlacionan significativamente con otros marcadores inflamatorios, como el porcentaje de neutrófilos (p = 0.0079) y PCR (p = 0.0052), además de correlacionarse positivamente  con la gravedad clínica de la CU 55. Hasta el momento, ningún estudio ha probado la correlación entre cfDNA y displasia o CCR el al EII, pero un metaanálisis sugiere su uso potencial en CRC esporádico como una herramienta para detectar la enfermedad temprana, identificar la enfermedad residual, evaluar la respuesta al tratamiento, mapear el pronóstico e identificar mecanismos de resistencia a los tratammientos56. Algunos estudios han demostrado el potencial de cfDNA para identificar mutaciones genéticas que se sabe que están asociadas con la respuesta a la terapia dirigida en S-CRC, como la detección de mutaciones KRAS57. Si finalmente se demuestra que este método es eficaz, el cfDNA podría entonces potencialmente usarse en este contexto de seguimiento de los pacientes con EII sin necesidad de biopsias repetidas. Estos métodos podrían aplicarse cuando los pacientes están en remisión, brote y/o escalada/desescalada del tratamiento58 ayudando en la estratificación del riesgo y la toma de decisiones con respecto a la vigilancia de estos pacientes.
    • ADN en heces: Otro biomarcador no invasivo potencialmente atractivo es el ADN de las heces ya que se pueden aislar gran cantidad de células epiteliales del colon en las heces  lo que permitiría el muestreo de la genómica y proteómica de un paciente, así como su microbioma intestinal 59. Existen ya algunos datos   de que el  análisis mutacional dirigido del ADN en heces, distinguió  pacientes con CU; con o sin neoplasia, lo que sugiere una alta especificidad y sensibilidad para la detección de displasia60. Estos estudios resaltan la utilidad potencial del análisis de este análisis para ayudar en el diagnóstico y seguimiento de lesiones progresivas, en la EII con el beneficio adicional de la rentabilidad en combinación con cromoendoscopia 61, representaría un biomarcador no invasivo muy atractivo para seguimiento de la progresión de la neoplasia.
    • Microambiente inmune: La gravedad y la extensión de la inflamación se asocian con el riesgo de cáncer en la EII15,19, pero los mecanismos subyacentes por los que la inflamación causa la evolución del cáncer no se ha determinado completamente.Los cambios aberrantes en el estroma y el microambiente permiten la cancerización del campo62  y, por lo tanto, podrían proporcionar presiones selectivas, promoviendo la expansión clonal de linajes cancerígenos.
    • Microbioma: Los cambios en el microbioma  como la disbiosis pueden estar asociados con el riesgo de cáncer aunque esto sigue sin estar claro63.
    • Inteligencia artificial: Y mención especial merece por su rápido desarrollo la inteligencia artificial aplicada a la endoscopia que ya se ha aplicado en una multitud de áreas, incluida la detección de pólipos/lesiones colónicas64 y reconocer el esófago de Barrett. En la EII ya se ha utilizado  en el diagnóstico y la gravedad de la EII, identificando inflamación endoscópica y clasificación de la gravedad en pacientes con CU65,66. Además, la inteligencia artificial tiene el potencial de aplicación para ayudar en la identificación de displasia (endoscópica e histológicamente), aumentando la concordancia interobservador y en última instancia, orientar las estrategias de vigilancia posteriores.

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